Zirkonium onthult verstopte tumoren

Een kankerbehandeling die het immuunsysteem helpt de tumor op te ruimen, boekt spectaculaire resultaten. Maar het werkt niet bij iedereen. Arts-in-opleiding Frederike Bensch van de RUG vond een manier om te voorspellen bij wie wel.
Door Christien Boomsma

Frederike Bensch is te laat. Ze is druk en snaait nog even snel een broodje uit de kantine, want gegeten heeft ze ook nog niet. Nog enkele maanden werkt ze hier, daarna gaat ze terug naar het UMCG, waar ze uiteindelijk longarts hoopt te worden. En ze gaat nog promoveren ook.

Maar op dat punt zit ze gebeiteld. Ze zocht – en vond – een manier om te voorspellen of een nieuwe kankerbehandeling zal aanslaan of niet. De resultaten verschenen 28 november in het toptijdschrift Nature Medicine. Ze wachtte met het aanvragen van de promotie tot acceptatie van het artikel en inmiddels heeft ze een datum. ‘18 maart’, zegt ze tevreden.

Haar onderzoek  – dat ze uitvoerde met een onderzoeksteam onder leiding van professor Liesbeth de Vries – is dan ook grensverleggend. ‘Want zo’n onderzoek als dit, kun je echt niet in je eentje.’

Stealth-mechanisme

Het gaat allemaal om zogeheten ‘checkpoints’. Eiwitten op een tumor, die zorgen dat het immuunsysteem de kankercellen niet opmerkt en dus niet aanvalt. Voor de ontdekking van dit ‘stealth-mechanisme’ voor kankercellen – en manieren om het uit te schakelen – werd dit jaar de Nobelprijs voor de Geneeskunde uitgereikt.

‘Toen ik begon als arts-onderzoeker, zo rond 2012, 2013, kwamen de eerste resultaten naar buiten waarin de behandeling bij patiënten met uitgezaaide kanker was bestudeerd’, vertelt Bensch. ‘Er werden echt enorme resultaten geboekt door het remmen van eiwitten als PD-1, PD-L1 en CTLA4.’

Patiënten reageerden niet alleen op de behandeling; het resultaat hield ook na lange tijd nog stand, terwijl bij reguliere chemotherapieën de respons vaak maar tijdelijk is.

Geen snoepgoed

Spectaculair dus. Jammer genoeg sloeg de behandeling niet bij iedereen aan. Vervelend, omdat de behandeling niet alleen erg duur is, maar ook nog eens een zware wissel trekt op de patiënt.

‘Je zet de rem van het immuunsysteem los’, legt Bensch uit. ‘Dat kan leiden tot immuunreacties, zoals ontstekingen in gezond weefsel.’ Denk aan ontstekingen in gezonde darmen, gezonde longen, of op gezonde huid, die vervolgens weer behandeld moeten worden met ontstekingsremmers. ‘In extreme gevallen moet de behandeling gestaakt worden’, zegt Bensch. ‘Het is echt geen snoepgoed.’

Op dit moment wordt immuunhistochemie gebruikt om te zien welke patiënten in aanmerking komen voor dit soort behandelingen. Dan controleert een patholoog door het kleuren van cellen of er voldoende checkpoints aanwezig zijn.

‘Maar die methode voorspelt niet voldoende’, zegt Bensch. ‘Patiënten met een lage expressie hebben soms baat bij de behandeling, terwijl hij soms niet aanslaat bij mensen met een hoge expressie.’

Beter screenen

Dat komt omdat een biopt een momentopname is. En bovendien een weergave van één plekje op één tumor. ‘Maar in de oncologie ontdekken we steeds vaker dat de eigenschappen van de tumor niet alleen in de tijd veranderen, maar ook lokaal’, zegt Bensch. ‘Het kan zijn dat je links prikt, terwijl de checkpoints rechts zitten. Het kan zijn dat de ene metastase ze wel heeft en de andere niet. Of vandaag niet, maar volgende week wel.’

Op dat punt kwamen Bensch en haar collega’s in het spel. Want zou het niet mooi zijn als je een betere manier kon verzinnen om patiënten te screenen voor deze behandeling? ‘In het UMCG hebben we veel ervaring met molecular imaging’, vertelt ze. ‘Manieren om via PET-scans het hele lichaam in beeld te brengen, bijvoorbeeld HER2 bij borstkanker.’

Die kennis gebruikte ze als model voor haar onderzoek naar antilichamen tegen het ‘checkpoint’ PDL-1. Handig was ook dat het Amerikaanse farmaceutische bedrijf Genentech dat de remmer atezolizumab produceert, meewerkte, wat het onderzoek vergemakkelijkte.

Zirkonium

‘We labelden het antilichaam met het radioactieve zirkonium’, vertelt Bensch. ‘Dat straalt veel langer dan het veel vaker gebruikte fluor. Vervolgens brachten we het via een infuus in de bloedbaan.’

PET-scans na één uur, en twee, vier en zeven dagen lieten vervolgens zien waar het antilichaam terecht kwam. Als het checkpoint PD-L1 aanwezig was, hechtte het antilichaam zich daaraan. Door het hele lichaam heen.

‘Niet alleen lieten we zien dat het antilichaam de tumor bereikte, het bleef daar ook, terwijl het uit de bloedbaan verdween’, zegt Bensch. Vervolgens kregen alle patiënten in de studie – 22 in totaal – de behandeling. Wat bleek? Patiënten die veel atezolizumab hadden opgenomen, reageerden ook beter op de behandeling daarmee.

‘We konden het zelfs laten zien per tumor-laesie’, zegt Bensch. ‘Een metastase die volgens de scan veel van het gelabelde antilichaam had opgenomen, verschrompelde meer door de behandeling.’

Levens redden

Het onderzoek van Bensch was, met 22 patiënten, klein, maar wel een belangrijk ‘proof of concept’, zegt ze. Bijzonder ook, omdat ze levens kon redden. Er deden mensen mee die buiten de studie niet in aanmerking kwamen voor de behandeling.

Het is niet makkelijk, geeft ze toe. Ze verloor ook patiënten. Drie zelfs al voor de studie begon, omdat hun conditie zo snel verslechterde, dat ze niet meer mee konden doen. Maar anderen reageerden wonderwel. Bij drie leek de kanker te verdwijnen, bij vier gedeeltelijk. Maar liefst elf patiënten stabiliseerden. ‘Deze mensen zijn statistisch dood’, zegt Bensch. ‘Maar ze leven nog.’

 

English

03 December 2018 | 5-12-2018, 10:12