Wetenschap

Reconstructie van een oereiwit

Jurassic Park in Groningen

Speciale eiwitten ruimen niet alleen gifstoffen op in onze lever, ze doen hetzelfde met medicijnen. En dat willen we liever niet. Biochemicus Gautier Bailleul stopt deze eiwitten in een tijdmachine, om hun werking te ontrafelen.
Door Rouèl Gnodde

Waarschuwingsbordjes heten je welkom als de groene deuren zich openen naar een ware jungle. Warme lucht slaat op je longen, terwijl je een ruimte binnentreedt vol machines en labbanken. Daar, tussen de wildgroei van meetapparatuur, naast een struikgewas van pipetten, chemicaliën en computers, staan grote flessen vol bacteriën met eiwitten die al miljoenen jaren het daglicht niet hebben gezien. Het enige dat nog ontbreekt is een bord met daarop ‘WELCOME TO JURASSIC PROTEIN PARK’.

Dit is het lab van biochemicus Gautier Bailleul, de schepper van deze prehistorische eiwitten. Bailleul is niet alleen avonturier, festivalganger en gamer, maar het grootste deel van de tijd is hij onderzoeker. Een jonge Franse wetenschapper met een passie voor DNA en groene chemie, ‘maar ook voor de prehistorie’, zegt hij.  

Gifstoffen

De laatste jaren houdt hij zich bezig met het ontrafelen van de werking van zogenaamde flavin-containing monooxygenases (FMO’s): speciale eiwitten die gifstoffen in organen als de lever, longen en nieren uit de weg ruimen. En dat is nodig ook. 

De eiwitten gaan als machines te werk

Vrijwel alle stoffen die het lichaam binnenkomen, zoeven immers door die organen en passeren vervolgens de controleposten, de FMO’s. Maar die zijn bepaald niet vriendelijk. Deze agressieve eiwitten breken lichaamsvreemde stoffen af om het lichaam te ontsmetten. ‘Ze gaan als machines te werk’, zegt Bailleul.  

Helemaal prima natuurlijk als je alcohol of drugs hebt genomen, en die FMO’s de troep opruimen. Maar jammer genoeg vragen deze kill and destroy-eiwitten zich niet af of we deze stoffen in ons lichaam wíllen hebben of niet. En dus schakelen ze soms ook medicijnen uit voor die hun werk hebben kunnen doen. En dat is nu weer niet de bedoeling. 

Samenklonteren

Bailleul wil dat voorkomen door te leren begrijpen hoe deze moleculaire verdelgers te werk gaan. ‘Maar tot nu toe lieten FMO’s zich nog niet bestuderen’, zegt hij. 

Om maar eens een probleem te noemen: je kunt FMO-structuren vrijwel niet ontcijferen. Meestal bestuderen onderzoekers eiwitten door ze te laten samenklonteren tot kristallen. Deze kristallen beschieten ze dan met röntgenstralen, waarna onderzoekers met behulp van een computer kunnen bepalen hoe het eiwit eruitziet.  

Maar FMO’s blijken helemaal geen zin te hebben om te gaan klonteren. Waar de meeste eiwitten van nature zwemmers zijn die zich helemaal thuis voelen in een zwembad van oplosmiddel en probleemloos samenkomen, blijven menselijke FMO’s rondzweven. 

Normaal zitten de FMO’s verankerd in het endoplasmatisch reticulum, een soort orgaan van een cel. Dit type eiwitten, membraaneiwitten, kunnen soms wel samenklonteren, als ze een stofje meekrijgen om ze op hun gemak te stellen. Dat is echter nog niet gelukt met de FMO’s.  

Brainwave

En dus stonden wetenschappers jarenlang met lege handen, tot het team onderzoekers uit Italië, Argentinië en Nederland waar Bailleul toe behoort iets slims bedacht. ‘We realiseerden ons dat oudere versies van FMO’s wel eens stabieler zouden kunnen zijn’, zegt hij. ‘En dus ook gemakkelijker te kristalliseren.’ 

We realiseerden ons dat oudere versies wel eens stabieler zouden kunnen zijn

De reden? De gemiddelde temperatuur van de aarde lag voor een behoorlijk deel van zijn geschiedenis hoger. In de periode die geologen het Devoon noemen, pak ‘m beet 410 miljoen jaar geleden, toen de eerste vissen aan land kropen, was het zelfs zo’n vijf graden warmer dan nu.  De FMO’s die toen in deze beesten te vinden waren moesten beter tegen hitte kunnen en waren dus waarschijnlijk steviger, bedacht het team.

De Argentijnse onderzoeker Laura Mascotti stortte zich op het bestuderen van de gelijkenissen in de erfelijke codes van FMO’s van grote groepen dieren. Daaraan kon ze zien welke codes de gezamenlijke voorouder van deze dieren dus ook moest hebben. 

Implanteren

Voor de plekken waar de codes verschilden, ging ze aan de slag met kansberekening, waaruit een aantal waarschijnlijke sequenties rolden. En uiteindelijk kon het team niet alleen bedenken hoe de genen van onze voorvaderen er vermoedelijk uitzagen, maar ook de complete stamboom reconstrueren. Even invoeren op de computer en met een druk op de knop was het prehistorisch DNA besteld. 

Vervolgens begon het proces om het DNA te implanteren in bacteriën. ‘We gebruiken de bacteriën als kleine fabrieken om de eiwitmachines te maken’, zegt Bailleul. ‘Die gebruiken het DNA als een instructiekaart om vervolgens die heel oude FMO’s te maken. En toen we deze gemaakt en gezuiverd hadden, bleek inderdaad dat we deze wél konden laten kristalliseren.’  

En nu staan ze daar dus: die potten vol met bacteriën met prehistorische eiwitten. Alsof het de gewoonste zaak van de wereld is dat een stukje leven van miljoenen jaren oud rondslingert op de labtafel van een Groningse onderzoeker.  

Genetische code

En het onderzoek is veelbelovend. Bailleul heeft al laten zien dat zijn devonian proteins vrijwel hetzelfde reageren op verschillende stoffen als hun moderne tegenhanger. De genetische code en hun voorspelde uiterlijk zijn voor negentig procent gelijk aan die van de huidige mens. En dus zijn ze bruikbaar om kennis op te doen over onze eigen FMO’s. 

Bacteriën gebruiken het DNA als een instructiekaart

Het kan de basis leggen voor nieuwe inzichten in medicatie en ziekten. Farmaceuten zouden medicijnen bijvoorbeeld zo kunnen ontwerpen dat ze niet langer meteen worden vernield door de FMO’s, of er zelfs door geactiveerd worden. 

Als rasechte onderzoeker duikt hij het lab weer in, terug tussen de wildgroei van meetapparatuur, naast dat struikgewas van pipetten, chemicaliën en computers.  

Wat voor onderzoek volgt nu? Bailleul is erg gedreven en wil meer leren. Hij glimlacht: ‘Ik ben nu al bezig met een onderzoek naar een nóg ouder eiwit.’ Een Velociraptor-FMO, een T-Rexeiwit of een Brontosaurusproteïne? Als het aan Bailleul ligt, zou het een meer toepasbaar stofje zijn. ‘Het biedt een kans om de wereld een beetje te verbeteren.’

English