Het complexe gevecht tegen leukemie

Het is niet gemakkelijk om het hospitaal van Jan Jacob Schuringa te bereiken. Eerst moet je een deur door die alleen met een keycard te openen is. Dan moet je je schoenen verwisselen voor een paar plastic klompen en een speciale broek en trui aantrekken. Dan loop je door naar een volgende ruimte, waar je alweer van outfit verandert. Nieuwe plastic klompen. Een wegwerpjas over je kleren. Een mondkapje en een haarnetje.

Dán pas mag je Schuringa’s patiënten bezoeken.

Dat is niet zo gek. Het hospitaal is immers een ‘muizenziekenhuis’ en de patiënten zijn xenografted muizen. Hun immuunsysteem is defect, zodat je er menselijke cellen in kunt laten groeien. Dat maakt ze uitzonderlijk vatbaar voor virussen en bacteriën van buiten. En dan hebben ze ook nog eens leukemie, of ze gaan dat hoogstwaarschijnlijk krijgen.

Gewoon oud

‘Maar deze hopelijk niet’, wijst Schuringa op een muizenneusje dat zich laat zien achter het plexiglas van een hokje op de tweede rij van boven. Bij dit exemplaar is het KDM2B-gen uitgeschakeld in de stamcellen waarmee ze is geïnjecteerd. En dat betekent dat zij waarschijnlijk gewoon oud kan worden en nooit leukemie ontwikkelt.

Op dit moment zijn er een stuk of vijftien van de 54 ‘bedden’ in Schuringa’s muizenziekenhuis bezet met in totaal zo’n dertig dieren – ze wonen immers niet alleen, maar delen vaak een onderkomen. Ze hebben cellen in hun lijf gekregen van menselijke leukemiepatiënten. Zo kan Schuringa niet alleen kijken hoe de ziekte verloopt, maar ook behandelmethoden testen. Want als je de muis kunt genezen, dan kun je dat wellicht bij mensen ook.

Leukemie wordt veroorzaakt door mutaties in het DNA van de ‘bloedvormende stamcellen’. Dat zijn de stamcellen die de uitgerijpte bloedcellen produceren die gezond bloed vormen. ‘Zo’n bloedstamcel zit diep in het beenmerg verstopt en deelt eigenlijk helemaal niet zo vaak’, vertelt hij. ‘Ongeveer eens per maand. Maar áls hij deelt, dan maakt hij niet alleen een kopie van zichzelf, maar ook een voorlopercel, die vervolgens snel verder deelt. Die ontwikkelt zich dan uiteindelijk tot een immuuncel, een rode bloedcel, of bloedplaatjes.’

Vijf mutaties

Maar als je leukemie hebt, gaat er in dat proces iets fout. De voorlopercellen zijn fout geprogrammeerd. Ze hopen zich op in het beenmerg, terwijl er in het bloed bijvoorbeeld een tekort aan witte bloedcellen ontstaat, waardoor het immuunsysteem niet meer goed functioneert. ‘En wat we ook weten’, zegt Schuringa, ‘is dat één mutatie niet genoeg is. Je hebt er vaak vijf tot tien nodig om echt leukemie te krijgen.’

Het goede nieuws: we weten welke mutaties in genen te maken hebben met leukemie, zo’n 250 in totaal. Het slechte nieuws: ze komen in talloze verschillende combinaties voor. ‘Dat maakt elke patiënt uniek.’

Daar probeert Schuringa grip op te krijgen. ‘De spelers zijn bekend’, zegt hij, terwijl hij wijst op een scherm aan de muur met een indrukwekkend schema waarin al die bekende mutaties te zien zijn in de combinaties waarin ze voorkwamen bij tweehonderd patiënten. ‘De volgende stap die we zetten, is uitzoeken wat elk van deze mutaties nu precies doet. Welke processen worden aangedaan als je een bepaald gen aan of uitzet?’

Machinerie

Bij Chronische Myeloide Leukemie (CML) heeft dat bijvoorbeeld geleid tot een goede therapie. Het medicijn Gleevec werkt fantastisch, omdat het precies ingrijpt op een gemuteerd eiwit op de kankercel, die daardoor sterft. Maar voor veel van de andere mutaties is deze kennis nog niet voorhanden.

Ook is het van belang om te weten of de mutaties in een bepaalde volgorde gebeuren. ‘Bij Acute Myeloïde Leukemie (AML) ontstaan eerst afwijkingen aan de epigenetische machinerie, al geeft dat nog geen klachten. Pas wanneer een aantal mutaties zich opstapelt, kan leukemie ontstaan’, zegt Schuringa. De eerste mutatie uitschakelen in een muis betekent echter niet dat de leukemie wordt gestopt. De tweede moet ook geblokkeerd worden. ‘Dat lijkt meer resultaat te geven, maar we zitten er echt nog middenin.’

De muizen uit het muizenziekenhuis zijn nodig om dit soort fundamentele inzichten te vertalen naar behandelmethoden. Want je kunt nog zoveel onderzoek doen in een reageerbuis, je kunt er pas echt iets van zeggen als je het in vivo hebt onderzocht. In een levende muis dus.

Uit de vriezer

Zodra Schuringa dus een stevig vermoeden heeft op basis van in vitro-experimenten (in een reageerbuis) in het lab, haalt hij zijn gemuteerde stamcellen uit de vriezer, bouwt die in in een muis en kijkt hij of hij de ontwikkeling van leukemie kan blokkeren. Hoewel dit misschien nog niet meteen leidt tot een therapie voor mensen – je kunt nu eenmaal niet zomaar ingrijpen in het DNA van een kankerpatiënt – biedt het wel belangrijke inzichten die het onderzoek verder op weg helpen.

Andere ontdekkingen die Schuringa deed in zijn muizenziekenhuis komen echter veel dichter bij de dagelijkse werkelijkheid van een patiënt. Hij probeert ook de zeldzame leukemische stamcellen en de sneldelende dochtercellen te identificeren die de uiteindelijke tumor vormen. ‘We doen dat door te kijken welke eiwitten zich aan de buitenkant van de cellen bevinden’, vertelt Schuringa. En die kunnen we gebruiken om leukemiecellen van gezonde cellen te onderscheiden en ze eventueel te targeten door er bepaalde drugs naartoe te sturen.’

Hij vond al zestig van die eiwitten. En dat bleek zo nuttig dat het diagnostische lab van het UMCG inmiddels op zeven daarvan test bij patiënten. Ze kunnen gebruikt worden om kwaadaardige cellen op te sporen en misschien op een vroeg moment voorspellen of de ziekte terugkomt. ‘Maar we willen ook nieuwe drugs specifiek op die cellen richten.’

Relapse

Want er zijn nieuwe methodes nodig om leukemie aan te pakken. Nog altijd zijn stamceltransplantatie en chemotherapie de meest aangewezen methoden. Maar het succes daarvan is beperkt. ‘Het lijkt prima te werken in het begin’, zegt Schuringa. ‘Maar chemo pakt vooral de sneldelende voorlopercellen aan, niet de langzaam delende leukemische stamcel. Als er daarvan een paar overblijven, zorgen die uiteindelijk voor een relapse.’

Bijkomend probleem is wat Schuringa de ‘klonale heterogeniteit’ noemt. ‘Lang is gedacht dat kanker zich lineair ontwikkelt, een soort survival of the fittest waarbij één kloon wint en uitgroeit in de patiënt’, legt hij uit.

Maar sinds het mogelijk is om kanker op het niveau van één enkele cel te bestuderen, is duidelijk dat dat niet klopt. ‘In één tumor kunnen verschillende klonen zitten, elk met verschillende mutaties. Dus als je de kanker behandelt, is het heel goed mogelijk dat je de ene kloon uitschakelt, maar de andere niet. En ook dan komt de kanker terug.’

Klonen

Maar de eiwitten die zich bevinden in de verschillende klonen, maken dat je ze kunt onderscheiden. En vervolgens apart kunt bestrijden.

‘Kloon één kun je misschien bestrijden met drug 1’, zegt hij. ‘En kloon twee met drug 2.’ Hij vermoedt dat door dit inzicht stoffen die nog niet tot medicijnen geleid hebben, weer opnieuw onderzocht kunnen worden. ‘Want misschien helpen ze niet tegen alle tumorcellen, maar wel tegen één type.’

Hij wil maar zeggen: de ontwikkelingen gaan razendsnel. ‘De afgelopen jaren is er misschien niet zoveel vooruitgang geboekt, maar nu weten we eindelijk waaróm de ziekte zo moeilijk te bestrijden is. En daarom denk ik dat we in de zeer nabije toekomst grote stappen kunnen maken in de behandeling.’

Engels